DNA

Γενετικός Έλεγχος

Τι είναι ο γενετικός έλεγχος;

Στο παρελθόν η μελέτη του DNA περιοριζόταν σε μέτρηση του αριθμού και προσδιορισμό της μορφολογίας των χρωμοσωμάτων στο μικροσκόπιο (καρυότυπος). Η σύγχρονη τεχνολογία έδωσε τη δυνατότητα ανάλυσης της σύνθεσης πλέον σε μοριακό επίπεδο όλων των γονιδίων του ανθρώπινου γονιδιώματος (Human Genome Project). Προχωρώντας ακόμα παραπέρα, υπάρχει πλέον η δυνατότητα μελέτης και σε όλα τα επίπεδα της λειτουργίας του γονιδίου, δηλαδή μεταγραφής σε RNA και μετάφρασης σε πρωτεΐνες. Το αποτέλεσμα είναι ο προσδιορισμός της φυσιολογικής μορφής αλλά και των αλλαγών στη δομή των γονιδίων (δομική σύνθεση) και στην κατάστασή τους στο χώρο (στερεοτακτική σύνθεση) ενώ ταυτόχρονα μελετώνται η λειτουργία τους και η αλληλεπίδρασή τους με άλλα γονίδια και μόρια. Τέλος, είναι δυνατό να ελέγχεται και το προϊόν αυτών των γονιδίων, δηλαδή οι πρωτεΐνες (proteomics).

Γενετικός έλεγχος είναι η λεπτομερής ανάλυση των χρωμοσωμάτων και των γονιδίων που αυτά φέρουν, καθώς και ο εντοπισμός μεταλλάξεων που μπορεί να σχετίζονται με διάφορες παθήσεις. Διεξάγεται σε ένα άτομο με στόχο να προσδιοριστούν  χαρακτηριστικά στο γενετικό του υλικό που ενδέχεται να σχετίζονται με κάποια πάθηση  και να δίνουν τη δυνατότητα για την αντιμετώπισή της ή κάποια άλλη κατάσταση (π.χ. ταυτοποίηση γενετικού υλικού, πατρότητα).

Στο πλαίσιο της έρευνας για τον καρκίνο του μαστού έχουν ήδη ταυτοποιηθεί γονίδια, οι μεταλλάξεις στα οποία αυξάνουν τον κίνδυνο για ανάπτυξή του και πλέον συνιστάται σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ο γενετικός έλεγχος για την ύπαρξη αυτών των μεταλλάξεων. Από την αρχική ανάλυση των γονιδίων BRCA 1 & 2 τη δεκαετία του 1990 μέχρι σήμερα έχει διανυθεί μεγάλη απόσταση και πολλά γενετικά τεστ έχουν δημιουργηθεί με ανάλυση και επιπλέον γονιδίων, ύποπτων για καρκινογένεση στο μαστό και σε άλλα όργανα.

Η εφαρμογή του γενετικού ελέγχου σε επιλεγμένες ομάδες πληθυσμού ενσωματώνεται όλο και περισσότερο στην κλινική πράξη με σημαντική επίδραση στη λήψη αποφάσεων διαχείρισης αυτών των ατόμων, όπως

  • Εντατικοί θεραπευτικοί χειρισμοί σε άτομα που έχουν νοσήσει και φέρουν κάποια παθογόνο μετάλλαξη
  • Προληπτικές στρατηγικές σε άτομα υγιή με μετάλλαξη και
  • Σωστή παρακολούθηση ατόμων με αρνητικό γενετικό έλεγχο.

Παράλληλα, κατά τη συνεχή επέκταση του γενετικού ελέγχου, εντοπίζονται πλέον και μεταλλάξεις, η σημασία των οποίων δεν έχει αποσαφηνιστεί, δηλαδή εάν πραγματικά προκαλούν τη νόσο ή όχι. Αυτό συμβαίνει γιατί δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα από άτομα που φέρουν αυτές τις μεταλλάξεις. Οι τελευταίες χαρακτηρίζονται ως Μεταλλάξεις Αγνώστου Σημασίας (Variants of Unknown Significance VUS) και προς το παρόν είναι ασαφής η διαχείρισή τους.

Κατηγορίες γενετικού ελέγχου για τον καρκίνο του μαστού

Τα πιο γνωστά και ίσως καλύτερα μελετημένα γονίδια με προδιάθεση για καρκίνο του μαστού είναι τα BRCA 1 & 2. Για το λόγο αυτό και μέχρι πρόσφατα ο γενετικός έλεγχος στρεφόταν μόνο προς τα 2 αυτά γονίδια. Με την ανακάλυψη ωστόσο και πολλών άλλων, σπάνιων μεν υπαρκτών δε, γονιδίων με μεταλλάξεις που οδηγούν σε καρκινογένεση του μαστού, έγινε προσπάθεια για έλεγχο όσο το δυνατόν περισσότερων από αυτά. Με την δραματική εξέλιξη δε τα τελευταία χρόνια της τεχνολογίας ανάλυσης του DNA (high- throughput DNA sequencing) δόθηκε αυτή η δυνατότητα ανάλυσης πολύ περισσότερων γονιδίων ενώ παράλληλα μειώθηκε και το κόστος της γονιδιακής ανάλυσης. Με τον τρόπο αυτό διατίθενται πλέον γενετικοί έλεγχοι πολλαπλών γονιδίων (Multi-Panel Gene Testing) για τον καρκίνο του μαστού.

Η χρήση των γενετικών ελέγχων πολλαπλών γονιδίων έχει σημαντικά πλεονεκτήματα, όπως

  • Είναι δυνατό να εντοπιστούν μεταλλάξεις σε πιο σπάνια γονίδια, που δεν θα βρίσκονταν σε μεμονωμένο έλεγχο BRCA 1 ή 2
  • Είναι παρόμοιο το κόστος, οπότε δεν επιβαρύνεται το άτομο με δεύτερο έλεγχο εάν είναι αρνητικός ο BRCA έλεγχος και εξακολουθεί το άτομο να πληροί τα κριτήρια περεταίρω ελέγχου.

Το μειονέκτημα των παραπάνω ελέγχων έγκειται στην ανεύρεση συχνά μεταλλάξεων αγνώστου σημασίας (VUS), που καθιστούν δυσχερή τη συμβουλευτική στα άτομα αυτά, καθώς ενδέχεται να αλλάξει ο χαρακτηρισμός τους στο μέλλον (με τη συλλογή περισσότερων πληροφοριών από άλλα άτομα που φέρουν ίδιες μεταλλάξεις) είτε σε αθώες είτε σε επιβλαβείς μεταλλάξεις.

Με βάση τις παραπάνω πληροφορίες, ένα άτομο με συγγενή α’ βαθμού με επιβεβαιωμένη μετάλλαξη στα BRCA 1 ή 2 γονίδια έχει ένδειξη να υποβληθεί σε έλεγχο της γνωστής μετάλλαξης στο συγκεκριμένο γονίδιο και μόνο. Διαφορετικά, εφόσον πληροί τα κριτήρια γενετικού ελέγχου και κατόπιν ειδικής συμβουλευτικής, θα ήταν προτιμότερη η ταυτόχρονη ανάλυση πολλών εμπλεκόμενων γονιδίων. Και αυτό με την προϋπόθεση της ύπαρξης διαπιστευμένων εργαστηρίων για τη διενέργεια των παραπάνω ελέγχων.

Πότε συνιστάται να γίνεται γενετικός έλεγχος;

Ο καρκίνος του μαστού είναι στις περισσότερες περιπτώσεις σποραδικός και δεν οφείλεται σε γονιδιακή μετάλλαξη. Αυτό σημαίνει ότι οι περισσότερες γυναίκες που διαγιγνώσκονται με καρκίνο του μαστού δεν έχουν κληρονομική νόσο και δεν χρειάζεται να υποβληθούν σε γενετικό έλεγχο. Υπάρχει ωστόσο μια κατηγορία γυναικών στις οποίες τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά τους καθώς και αυτά της νόσου που εκδήλωσαν παρεκκλίνουν από τα αναμενόμενα μοτίβα (patterns) και εγείρουν την υπόνοια ύπαρξης γονιδιακής νόσου. Στις περιπτώσεις αυτές ενδείκνυται η διενέργεια γονιδιακού ελέγχου. Τέτοιες είναι:

 Γυναίκες με διάγνωση Καρκίνου του Μαστού:

  • Διάγνωση σε ηλικία μικρότερη των 45 ετών
  • Διάγνωση καρκίνου τριπλά αρνητικού σε ηλικία μικρότερη των 60 ετών
  • Διάγνωση 2ου καρκίνου του μαστού, εάν η διάγνωση του 1ου έγινε πριν την ηλικία των 50 ετών
  • Προηγούμενη διάγνωση καρκίνου των ωοθηκών
  • Κακοήθεια και άλλου οργάνου που μπορεί να σχετίζεται με κάποιο σύνδρομο, π.χ. παγκρέατος
  • Ισχυρό Οικογενειακό Ιστορικό
  • Εβραϊκή καταγωγή

 Γυναίκες Υγιείς  με Ισχυρό Οικογενειακό Ιστορικό:

  • 2 α΄βαθμού συγγενείς με καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών, η μία τουλάχιστον σε ηλικία μικρότερη των 50 ετών
  • 3 α’ και β΄βαθμού συγγενείς με διάγνωση καρκίνου του μαστού ή των ωοθηκών, η μία τουλάχιστον σε ηλικία μικρότερη των 50 ετών
  • α΄βαθμού συγγενής με αμφτερόπλευρο καρκίνο του μαστού
  • άνδρας α΄βαθμού συγγενής με καρκίνο του μαστού
  • πολλαπλές κακοήθειες στην οικογένεια μαστού και άλλων οργάνων, πχ παγκρέατος
  • επιβεβαιωμένη μετάλλαξη σχετιζόμενου γονιδίου σε α’ βαθμού συγγενή

 Πώς ερμηνεύονται τα αποτελέσματα;

Το αποτέλεσμα ενός γενετικού ελέγχου μπορεί να είναι:

  • θετικό για παθογόνο μετάλλαξη σε ένα γονίδιο
  • θετικό για μετάλλαξη αγνώστου κλινικής σημασίας και
  • αρνητικό για οποιαδήποτε από τις ελεγχόμενες μεταλλάξεις

Σε κάθε περίπτωση προκύπτει και η αντίστοιχη διαχείριση. 

Παθογόνος Μετάλλαξη

Η διαχείριση των ατόμων με παθογόνο μετάλλαξη κινείται στον άξονα της αποτελεσματικής πρόληψης, δεδομένου ότι η πιθανότητα των ατόμων αυτών να αναπτύξουν καρκίνο του μαστού εάν είναι υγιή ή να εμφανίσουν ένα μετάχρονο καρκίνο εάν έχουν ήδη νοσήσει, είναι πολύ υψηλή.

  • Η πιο αποτελεσματική πρόληψη είναι η χειρουργική αφαίρεση του οργάνου – στόχος, που είναι το μαζικό παρέγχυμα και των 2 μαστών, η αμφοτερόπλευρη δηλαδή μαστεκτομή. Η τελευταία ελαττώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού κατά 95-97%.
  • Ακολουθεί η φαρμακευτική θεραπεία με καταστολή των οιστρογονικής δράσης στον οργανισμό με τη χρήση ταμοξιφαίνης. Η προσέγγιση αυτή μειώνει τον κίνδυνο κατά 50%, ιδιαίτερα στα BRCA 2 θετικά άτομα.
  • Παρόμοιας λογικής είναι και η χειρουργική αφαίρεση των ωοθηκών, που προσφέρει επίσης μείωση του κινδύνου καρκίνου του μαστού κατά 50% αλλά επιπλέον μηδενίζει και τον κίνδυνο του καρκίνου των ωοθηκών.
  • Για τις γυναίκες που αρνούνται να ακολουθήσουν οποιαδήποτε παρεμβατική προληπτική στρατηγική, απομένει ο τακτικός απεικονιστικός και κλινικός έλεγχος ανά 6- 12 μήνες με στόχο την πρώιμη ανίχνευση μιας ενδεχόμενης κακοήθειας σε στάδιο ιάσιμο.
  • Τέλος, ανάλογα με το γονίδιο στο οποίο ανιχνεύθηκε η παθογόνος μετάλλαξη, πραγματοποιείται ο αντίστοιχος προσυμπτωματικός έλεγχος και για τις σχετιζόμενες με αυτή τη μετάλλαξη κακοήθειες άλλων οργάνων.

Μετάλλαξη αγνώστου κλινικής σημασίας

Η διαχείριση των μεταλλάξεων VUS αποτελεί αντικείμενο έρευνας, δεδομένου ότι είναι δυνατό οι μεταλλάξεις αυτές να αναγνωριστούν στο μέλλον, με τη συλλογή δεδομένων για φορείς παρόμοιων μεταλλάξεων, ως παθολογικές ή να αθωωθούν. Στην παρούσα κλινική πράξη, κρίνονται ως μη παθολογικές αλλά με στενή παρακολούθηση των ατόμων αυτών ως υψηλού κινδύνου, τόσο λόγω του ιστορικού που κατέστησε τον γονιδιακό έλεγχο απαραίτητο, όσο και λόγω της ανεύρεσης αλλαγής στη σύνθεση κάποιου γονιδίου τους (ακόμη και αν στην παρούσα φάση δεν μπορεί η αλλαγή αυτή να ενοχοποιηθεί με βεβαιότητα  για καρκινογένεση).

Καμία μετάλλαξη

Στην περίπτωση που δεν ανιχνεύεται καμία από τις μέχρι τώρα γνωστές παθογόνες μεταλλάξεις αλλά και οποιαδήποτε  άλλη αγνώστου σημασίας, το άτομο δεν θεωρείται πολύ υψηλού κινδύνου, αντίστοιχου με αυτό που φέρει παθογόνο μετάλλαξη. Παρόλα αυτά παραμένει σε υψηλό κίνδυνο λόγω του ιστορικού που επέβαλε τον έλεγχο. Και αυτό συμβαίνει γιατί δεν είναι γνωστές όλες οι παθογόνες μεταλλάξεις των πιο ύποπτων γονιδίων που ελέγχονται, όπως και δεν έχουν ταυτοποιηθεί όλα τα γονίδια που εμπλέκονται στην καρκινογένεση του μαστού. Επιπλέον, τα γενετικά τεστς υπόκεινται  και αυτά στον κίνδυνο του στατιστικού λάθους, με αποτέλεσμα να υπάρχει μικρή πιθανότητα το αρνητικό αποτέλεσμα να είναι λανθασμένο. Η διαχείρισή των ατόμων με αρνητικό αποτέλεσμα παραμένει αυτή της πρόληψης, είτε με εντατική παρακολούθηση είτε και πιο επεμβατικά μέσα, ανάλογα και με τη βαρύτητα του ιστορικού.

Σε κάθε περίπτωση, η βαρύτητα της γενετικής πληροφορίας είναι σημαντική και συχνά δημιουργεί μεγάλη πνευματική και ψυχική φόρτιση, καθώς έχει ατομικές και οικογενειακές επεκτάσεις. Για το λόγο αυτό, θα πρέπει τα άτομα που υποβάλλονται σε ένα γενετικό έλεγχο να είναι πλήρως ενήμερα για τη σημασία κάθε αποτελέσματος και να δίνουν τη γραπτή συγκατάθεσή τους για τη διενέργεια του ελέγχου.